Directrices para los laboratorios de los EE. UU. que realicen pruebas de detección de la infección por el virus del Zika
24 de julio del 2017

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Visión general de las pruebas de detección del virus del Zika

Las directrices actuales para los laboratorios de los EE. UU. que realizan pruebas de detección de infección por el virus del Zika recomiendan que las pruebas se limiten a los especímenes recolectados de pacientes que cumplan con los criterios clínicos y epidemiológicos de los CDC para realizar pruebas¹. Los signos y síntomas asociados a la infección por el virus del Zika se discuten aquí. Se puede obtener información y directrices actuales sobre el zika en el sitio web de los CDC sobre el zika. Existe información específica para laboratorios disponible.

Se puede encontrar información actualizada y directrices acerca del virus del Zika específicas para Puerto Rico en el sitio web del Departamento de Salud de Puerto Rico.

A menudo es necesario hacer diferentes pruebas en diferentes tipos de muestras para alcanzar un diagnóstico de laboratorio definitivo de infección por el virus del Zika debido a la naturaleza temporal de los analitos biológicos en la persona infectada. El primer analito que se puede detectar en un persona infectada y en diferentes tipos de especímenes es el ácido ribonucleico viral (ARN). A medida que se despliega la respuesta inmunitaria, se elevan los valores de Inmunoglobulina M (IgM) en la sangre periférica y, por lo general, disminuye el nivel de ARN viral. No obstante, en algunas personas infectadas es posible detectar ARN viral por períodos más prolongados en ciertos tipos de especímenes. La prueba del ácido nucleico (NAT, por sus siglas en inglés) arroja más información en las primeras 6 semanas después de la aparición de los síntomas. Los anticuerpos IgM son más propensos a ser detectados en las primeras 12 semanas después de la aparición de los síntomas, pero pueden perdurar por más tiempo.

La infección por el virus del Zika puede causar signos y síntomas similares a los observados en pacientes con infecciones por otros virus transmitidos por artrópodos (arbovirus), incluidos los virus del dengue, flavivirus relacionados y el virus de chikunguña, un alfavirus no relacionado. Para obtener un diagnóstico diferencial de infección por el virus del Zika, se debería tener en cuenta la realización de pruebas de otros arbovirus/flavivirus circulantes. Un resultado positivo para uno de estos virus no descarta una infección con los demás. No son frecuentes las infecciones por el virus del Zika con infección concomitante por dengue o chikunguña, pero son posibles, particularmente en aquellas áreas donde estos virus circulan en conjunto.

El suero y la orina combinados son los especímenes principales para las pruebas de diagnóstico de infección por el virus del Zika. Hay otros tipos de especímenes como plasma, sangre total, líquido cefalorraquídeo (LCR) y líquido amniótico cuyo uso está autorizado con algunas pruebas que recibieron una Autorización para Uso de Emergencia (EUA) de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). Es necesario obtener un espécimen de suero coincidente de un paciente para realizar pruebas NAT y/o de IgM (serológicas), según sea apropiado, en todos los casos de pruebas de diagnóstico realizadas a especímenes que no sean suero y orina del mismo paciente. Para saber cuáles son los tipos de espécimen aceptables para una prueba en particular, lea las instrucciones de la prueba. Las instrucciones para administrar pruebas autorizadas para uso en diagnóstico según la autorización EUA de la FDA se pueden encontrar en la viñeta “Labeling” para cada prueba en el sitio web de la FDA.

Estas directrices actualizadas establecen las siguientes recomendaciones para las pruebas de detección del virus del Zika en:

• Mujeres embarazadas sintomáticas con posible exposición al virus del Zika. Ver áreas con riesgo de exposición.
• Mujeres embarazadas asintomáticas con posible exposición actual al virus del Zika
• Mujeres embarazadas que pudieran haber estado expuestas al virus del Zika cuyos resultados de la ecografía prenatal concuerdan con la infección congénita por el virus del Zika
• Personas sintomáticas no embarazadas con posible exposición en áreas con riesgo de transmisión del virus del Zika

Las pruebas de detección del virus del Zika pueden considerarse para:

• Mujeres embarazadas asintomáticas con una posible exposición reciente al virus del Zika pero sin una exposición actual al virus (p. ej., viajeras). Pese a que no se recomienda como prueba de rutina, podría considerarse realizar las pruebas correspondientes según cada caso en particular y en consonancia con las recomendaciones jurisdiccionales.

No se recomienda la prueba de detección del virus del Zika para:

• Personas asintomáticas que no están embarazadas
• Evaluaciones previas a la concepción

Los laboratorios deberían completar las pruebas de TODOS los especímenes, incluso cualquier prueba que deban volver a tomar, antes de informarle al proveedor los resultados de la prueba. No se debe tomar ninguna decisión clínica relacionada con el manejo de pacientes hasta que no se complete el algoritmo de prueba correspondiente.

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Visión general de las actualizaciones a las directrices para hacer pruebas

Las directrices provisionales actualizadas para los proveedores de atención médica que atienden a mujeres embarazadas con posible exposición al virus del Zika - Estados Unidos, julio del 2017, se pueden encontrar aquí. Las directrices provisionales se actualizaron con base en las tendencias en disminución de la cantidad de casos reportados de infección por el virus del Zika en la Región de las Américas, la evidencia emergente de la detección prolongada de anticuerpos de inmunoglobulina M (IgM) del zika y nuevas limitaciones para la interpretación de pruebas serológicas durante el embarazo. Si bien el IgM es más propenso a ser detectado en las primeras 12 semanas después de la infección, los datos emergentes indican que el IgM del virus del Zika puede persistir más allá de las 12 semanas en un subgrupo de personas infectadas, lo que limita la capacidad de realizar pruebas para determinar si una infección tuvo lugar durante el embarazo o antes. Las pruebas de IgM también son susceptibles a arrojar resultados positivos falsos y reactividad cruzada con otros flavivirus, en especial cuando una persona se ha vacunado contra un flavivirus relacionado o ha estado infectado con uno anteriormente. En los Estados Unidos, a medida que sigue disminuyendo la cantidad de casos reportados de virus del Zika (incluso casos asociados con viajes), se espera que la proporción de pruebas positivas con resultados positivos falsos del virus del Zika aumente debido a un valor predictivo positivo bajo. Se han realizado cambios clave en las directrices actualizadas de las pruebas de detección en mujeres embarazadas teniendo en cuenta estas limitaciones que afectan las pruebas.

Actualizaciones clave a las directrices:

1. Las mujeres embarazadas sintomáticas con posible exposición al virus del Zika deben realizarse pruebas. Al momento de evaluar a las mujeres embarazadas sintomáticas, se recomienda realizar simultáneamente las pruebas NAT y de IgM tan pronto como sea posible, hasta 12 semanas después de la aparición de los síntomas. La recomendación para las pruebas NAT del virus del Zika se expandió de ≤ de 2 semanas a ≤ de 12 semanas debido a la evidencia que indica que el ARN del virus del Zika puede persistir en el suero de mujeres embarazadas con infección por el virus del Zika. Ahora se recomienda realizar pruebas NAT en especímenes combinados de suero Y orina.
2. Se deben evaluar las mujeres embarazadas asintomáticas con posible exposición actual al virus del Zika. Se recomienda realizar las pruebas NAT tres veces durante el embarazo. Las pruebas serológicas de IgM no se recomiendan como pruebas de rutina. Las recomendaciones sobre el momento de realizarse las pruebas NAT se mencionan en la primera consulta de cuidado prenatal, además de la realización de dos pruebas NAT adicionales durante el embarazo, coincidiendo con consultas prenatales no consecutivas. El momento de realizarse las pruebas NAT adicionales puede estar determinado por las tendencias jurisdiccionales en la transmisión del virus del Zika, la duración esperada de la detección del ácido nucleico del virus del Zika en suero y la duración de la exposición durante el embarazo. Pese a que no se recomienda como prueba de rutina, después del asesoramiento previo a las pruebas y la evaluación de riesgo individualizada, los médicos y pacientes podrían optar, mediante un modelo de toma de decisiones compartida, por la realización de una prueba de IgM simultáneamente con las pruebas NAT. En el caso de las mujeres cuyo resultado de la prueba NAT es positivo durante el embarazo, no se recomienda la realización de pruebas NAT adicionales. No se recomienda la realización de pruebas serológicas de IgM adicionales en el caso de pacientes que hayan tenido un resultado positivo confirmado para la infección por el virus del Zika.
3. Las mujeres embarazadas asintomáticas con una posible exposición reciente al virus del Zika pero sin una exposición actual al virus (p. ej., viajeras) podrían considerar la opción de realizarse las pruebas correspondientes. Pese a que no se recomienda como prueba de rutina, podría considerarse realizar las pruebas correspondientes según cada caso en particular mediante un modelo de toma de decisiones compartida entre médico y paciente y en consonancia con las recomendaciones jurisdiccionales. Si se realizan pruebas a mujeres embarazadas asintomáticas, debería seguirse el mismo algoritmo que se utiliza para mujeres embarazadas sintomáticas con un período desde la última exposición posible al virus del Zika.
4. Las mujeres embarazadas con una posible exposición al virus del Zika cuyos resultados de la ecografía prenatal concuerdan con la infección congénita por el virus del Zika deberían realizarse las pruebas. Deberían realizarse las pruebas NAT y de IgM en orina y suero materno respetando el algoritmo para mujeres embarazadas sintomáticas. Si se realiza una amniocentesis como parte del cuidado clínico, también debería realizarse una prueba NAT de especímenes de amniocentesis. También debería considerarse someter a prueba los tejidos placentarios y fetales.

En estas directrices provisionales actualizadas no se realizaron cambios a las directrices para hacer pruebas en personas sintomáticas no embarazadas. No se recomiendan las evaluaciones previas a la concepción ni las de suero a nivel de referencia. En la actualidad no existen pruebas con autorización EUA para evaluar semen de parejas de sexo masculino que piden realizarse la evaluación.

Se puede encontrar información relacionada con las pruebas en bebés al momento del nacimiento en el sitio web del zika de los CDC y también en las Directrices provisionales para la evaluación y el manejo de bebés con posible infección congénita por el virus del Zika, o aquí.

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Seguridad biológica

Para garantizar la seguridad en el laboratorio al trabajar con virus del Zika, revise las Directrices de los CDC para el transporte y la manipulación de especímenes para diagnóstico y el trabajo con virus del Zika en el laboratorio. Ver Biosafety in Microbiological and Biomedical Laboratories (BMBL) (Bioseguridad en los laboratorios microbiológicos y biomédicos) para obtener más información de bioseguridad sobre arbovirus y prácticas de bioseguridad en laboratorios.

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Métodos para realizar pruebas

• Se debería obtener una cantidad adicional de suero más allá del recomendado en la EUA en el caso de que los resultados de las pruebas iniciales den indicios de que se necesitan repetir las pruebas NAT.
• Las directrices provisionales actualizadas recomiendan que las pruebas NAT y serológicas de IgM se realicen de forma simultánea cuando se evalúe a mujeres embarazadas sintomáticas.
• Las directrices provisionales actualizadas también recomiendan que las pruebas NAT se realicen en especímenes combinados de suero Y orina al mismo tiempo cuando se evalúe a mujeres embarazadas sintomáticas.
• Cuando el riesgo de exposición al virus del Zika es bajo, la incidencia de resultados de pruebas con falso positivo se aumenta en las pruebas NAT y en las serológicas de IgM. Además, las pruebas de IgM no aportan una determinación clara del tiempo de la exposición, y si el resultado del IgM es positivo, podría ser indicio de una respuesta de IgM reciente o persistente al virus del Zika o a otra infección por flavivirus.
• Dadas las posibilidades de obtener un resultado falso positivo, no se deberían divulgar los resultados de las pruebas de laboratorio hasta que no se terminen todas las pruebas.
• Se recomienda que no se tomen decisiones sobre el cuidado de la salud hasta que no se completen las pruebas según el algoritmo apropiado.

Pruebas moleculares

La prueba de ácido nucleico, o NAT, es un término genérico que hace referencia a todas las pruebas moleculares que se usan para detectar material genómico viral. A pesar de la especificidad de las pruebas moleculares, se han reportado resultados NAT con falsos positivos en casos poco frecuentes y quizás dependan del tipo de prueba NAT realizada y la población de pacientes (es decir, de la transmisión viral limitada o no prevalente) que se está evaluando. Este problema se puede agravar cuando las pruebas de detección del virus del Zika se realizan en poblaciones de pacientes no recomendadas en los algoritmos de estas pruebas. No se recomienda realizar pruebas en personas asintomáticas no embarazadas ni realizar evaluaciones previas a la concepción, ni en la mujer ni en su pareja sexual.

Según las recomendaciones actualizadas, en algunas situaciones se aconseja repetir las pruebas NAT de los mismos especímenes, comenzando por una nueva extracción. Para reducir la pérdida de ARN viral detectable en especímenes de orina, esta se debería almacenar únicamente a 4 ˚C por ≤ 48 horas, y cualquier prueba NAT que se deba repetir en los especímenes de orina se debe realizar dentro de este período.

Ver Directrices provisionales actualizadas para los proveedores de atención médica que atienden a mujeres embarazadas con posible exposición al virus del Zika - Estados Unidos, julio del 2017.

Las recomendaciones actualizadas para las pruebas NAT de mujeres embarazadas son las siguientes:

Mujeres embarazadas sintomáticas

Para las mujeres embarazadas sintomáticas con posible exposición al virus del Zika, las pruebas NAT y las serológicas del IgM deberían realizarse simultáneamente (es decir, en paralelo) en especímenes recolectados tan pronto como sea posible, hasta 12 semanas después de la aparición de los síntomas. También se deberían evaluar los pacientes en busca de otros patógenos (incluido el virus del dengue) que circulan en áreas donde ellos han vivido o viajado. La posible exposición puede incluir haber viajado a un área con riesgo en aumento de infección por el virus del Zika, o haber residido allí, o haber tenido relaciones sexuales sin protección con una pareja que haya viajado a un área afectada o que haya vivido allí. Ver áreas con riesgo de exposición.

Por lo general, los anticuerpos IgM se vuelven detectables dentro de la semana posterior a la aparición de los síntomas y disminuyen con el tiempo; por lo tanto, un resultado negativo de una prueba de IgM en un espécimen de suero recolectado menos de 2 semanas antes o más de 12 semanas después de la aparición de los síntomas no descarta la posibilidad de una infección reciente por el virus del Zika. Un resultado de NAT positivo con un resultado de IgM negativo en simultáneo en un espécimen recolectado <14 días después de la aparición de los síntomas o de una exposición más reciente puede ser indicio de que la recolección del espécimen se realizó antes del desarrollo de anticuerpos detectables o, en algunos casos poco frecuentes, que el resultado de la prueba sea un falso positivo. A pesar de la especificidad de NAT, se han reportado resultados de NAT con falso positivo. Si la prueba en suero y orina resulta positiva para el virus del Zika, no es necesario que se repita la prueba NAT (ver Tabla 1). Si la prueba NAT solo resulta positiva en suero u orina, y la prueba del anticuerpo IgM arroja resultado negativo, se deberá repetir la prueba NAT en el espécimen original positivo, comenzando por una nueva extracción. Si la cantidad de espécimen no es suficiente como para repetir la prueba NAT o si la NAT original es positiva y la NAT repetida es negativa, se recomienda realizar una prueba del IgM en un espécimen de suero recolectado ≥ 2 semanas después de la fecha de la extracción más reciente de espécimen. Para aquellas mujeres cuya prueba NAT resulta positiva durante el embarazo, no se recomienda realizar pruebas NAT adicionales. Si han transcurrido más de 12 semanas desde la aparición de los síntomas, se puede considerar realizar pruebas serológicas del IgM sin NAT, pero un resultado del IgM negativo no descarta la posibilidad de una infección reciente.

Mujeres embarazadas asintomáticas

Se recomienda realizar pruebas en mujeres embarazadas asintomáticas con posible exposición actual al virus del Zika. La exposición actual puede incluir viajes diarios a áreas con riesgo de infección por el virus del Zika o residencia en estos lugares, o tener relaciones sexuales sin protección con una pareja sexual que viaje a un área con riesgo de exposición al virus del Zika o que viva en dicha área. Ver áreas con riesgo de exposición. Se recomienda que durante el embarazo se realicen tres pruebas NAT en busca de evidencia de infección por el virus del Zika, pero no se recomiendan las pruebas serológicas del IgM de rutina. Se recomienda que las pruebas NAT se lleven a cabo en la primera visita de atención prenatal, seguida de dos pruebas NAT adicionales. El momento y la frecuencia de estas pruebas queda a criterio del proveedor y dependerán del riesgo de exposición y de los resultados de la primera prueba NAT. Si la primera prueba NAT arroja resultado positivo, no se recomienda que se realicen otras pruebas NAT durante el embarazo. Si bien no se recomienda de rutina, después de la consulta previa a la prueba, los médicos y pacientes pueden optar por realizar una prueba del IgM en simultáneo con la prueba NAT. No se recomienda que se realicen pruebas NAT adicionales en aquellas mujeres que han obtenido resultado positivo en la prueba NAT durante el embarazo. No se recomienda la realización de pruebas serológicas de IgM adicionales en el caso de pacientes que hayan tenido un resultado positivo confirmado para la infección por el virus del Zika. Si la prueba en suero y orina resulta positiva para el virus del Zika, no es necesario que se repita la prueba NAT (ver Tabla 1).

Se debería considerar realizar pruebas en mujeres embarazadas asintomáticas con una posible exposición reciente al virus del Zika pero sin una exposición actual al virus (p. ej., viajeras) según cada caso en particular y en consonancia con las recomendaciones jurisdiccionales. Si se realizan las pruebas, se debería seguir el algoritmo de prueba para mujeres sintomáticas, recolectando especímenes lo más pronto posible, sin superar las 12 semanas desde la última exposición probable.

Mujeres embarazadas con resultados de ecografía prenatal que concuerdan con la infección congénita por el virus del Zika

Se debe realizar pruebas a mujeres embarazadas que pudieran haber estado expuestas al virus del Zika y cuyos resultados de la ecografía prenatal concuerdan con la infección congénita por el virus del Zika. La posible exposición puede incluir haber viajado a un área con riesgo de infección por el virus del Zika, o haber residido allí, o haber tenido relaciones sexuales con una pareja que haya viajado a un área afectada o que haya vivido allí. Ver áreas con riesgo de exposición. Deberían realizarse las pruebas NAT y de IgM en orina y suero materno respetando el algoritmo para mujeres embarazadas sintomáticas. Si se realiza una amniocentesis como parte del cuidado clínico, también debería realizarse una prueba NAT de especímenes de amniocentesis. Los datos relacionados con la utilidad del líquido amniótico para el diagnóstico de infección congénita por el virus del Zika son limitados.

Personas sintomáticas que no están embarazadas

Las pruebas NAT de personas sintomáticas no embarazadas dependen del momento de recolección del espécimen. Las pruebas NAT para el virus del Zika y el virus del dengue deberían realizarse en especímenes tomados < 14 días después de la aparición de los síntomas (figura 1). Las pruebas serológicas de IgM para el virus del Zika y el dengue deberían realizarse con muestras negativas de NAT tomadas < de 14 días después de la aparición de los síntomas o con muestras tomadas ≥  de 14 días luego de la aparición de los síntomas, y no se recomienda realizar las pruebas NAT en especímenes tomados ≥ de 14 días después de la aparición de los síntomas. No se recomienda la realización de pruebas NAT en personas asintomáticas que no están embarazadas.

Información adicional de las pruebas moleculares

Son varias las pruebas NAT con autorización EUA de la FDA. La mayoría de las NAT, no todas, que han recibido la autorización EUA de la FDA están basadas en rRT-PCR. La FDA tiene una lista de todas las EUA para la detección del virus del Zika en su sitio web. Consulte el sitio web de la FDA para obtener la lista actual de pruebas autorizadas y las cartas de autorización asociadas, hojas informativas y etiquetado de productos. Se incluye más información específica de la prueba (p. ej., características del rendimiento) en la etiqueta de la prueba.

Se puede encontrar información acerca de las pruebas moleculares aprobadas por la FDA para la detección de arbovirus que no sean el virus del Zika en esta base de datos apta para búsquedas.

Métodos de detección de anticuerpos

Debido a la naturaleza temporal del ARN del virus del Zika en el suero y la orina, una prueba NAT negativa no excluye una infección por zika reciente. La detección serológica de la infección por el virus del Zika puede ayudar a confirmar la exposición al virus en casos de personas que no hayan estado expuestas al virus del Zika con anterioridad. Los anticuerpos (IgM) para virus del Zika suelen detectarse después de que el ARN viral comienza a disminuir. Se espera que la disminución de casos reportados de infección por el virus del Zika en América en 2017, comparado con 2016, aumente la proporción de resultados de pruebas falsos positivos para el virus del Zika. Si bien el IgM es más propenso a ser detectado en las primeras 12 semanas después de la infección, los datos emergentes indican que el IgM del virus del Zika puede persistir más allá de las 12 semanas en un subgrupo de personas infectadas, lo que limita la capacidad de realizar pruebas para determinar si una infección tuvo lugar durante el embarazo o antes. Estas limitaciones se pueden convertir en un verdadero desafío cuando las pruebas de detección del virus del Zika se realizan en poblaciones de pacientes no recomendadas en los algoritmos de estas pruebas. No se recomienda realizar pruebas en personas asintomáticas no embarazadas ni realizar evaluaciones previas a la concepción. Los algoritmos de pruebas actualizados recomiendan las pruebas serológicas en las siguientes poblaciones de pacientes:

Mujeres embarazadas

Para las mujeres embarazadas sintomáticas, las pruebas NAT y las serológicas del IgM para el virus del Zika y del dengue deberían realizarse simultáneamente (es decir, en paralelo) en especímenes recolectados  ≤ de 12 semanas después de la aparición de los síntomas. Los anticuerpos IgM disminuyen a lo largo del tiempo. Por lo tanto, una prueba del IgM con resultado negativo no descarta la posibilidad de infección por el virus del Zika.

Si se llegan a realizar pruebas en mujeres embarazadas asintomáticas, se deberán respetar las mismas recomendaciones que para las pruebas en mujeres embarazadas sintomáticas y se deberán realizar en especímenes tomados ≤ de 12 semanas desde la última exposición posible al virus del Zika. No se recomienda realizar pruebas de rutina para detectar otros patógenos arbovirales en mujeres embarazadas asintomáticas.

Personas sintomáticas no embarazadas

Para las personas sintomáticas no embarazadas, los especímenes recolectados desde > 14 días a < 12 semanas posteriores a la aparición de los síntomas se deberían someter a pruebas utilizando IgM contra el zika e IgM contra el dengue, tal y como se recomienda para la prueba inicial. No se recomienda la realización de pruebas de IgM en personas asintomáticas que no están embarazadas (figura 1).

Información adicional sobre pruebas serológicas

Para la explicación de una interpretación específica de las pruebas serológicas del IgM del virus del Zika, consulte las instrucciones para el uso de la prueba específica que se va a realizar. Se puede encontrar información sobre cada prueba en el sitio web de la FDA, en la sección "Labeling" de la prueba específica. Las directrices provisionales actualizadas para los proveedores de atención médica que atienden a mujeres embarazadas con posible exposición al virus del Zika - Estados Unidos, julio del 2017, contienen información específica para orientar la interpretación general de los resultados combinados de las pruebas serológicas y PRNT para virus del Zika y del dengue. También se puede encontrar esta información en las tablas 1 y 2.

Las pruebas del IgM del virus del Zika arrojan presuntos resultados positivos y la interpretación final de las pruebas depende de otros resultados de pruebas confirmatorias, como la prueba de neutralización por reducción en placas (PRNT, por sus siglas en inglés). Dadas las posibilidades de obtener un resultado falso positivo, probablemente debido a la reactividad cruzada que ya ha sido reportada, se recomienda no tomar decisiones relacionadas con el cuidado de salud hasta que no se complete el algoritmo de pruebas. Se recomienda realizar pruebas PRNT en especímenes de suero que no arrojen resultados negativos de serología del IgM. No obstante, la prueba PRNT también puede reflejar infecciones previas y no se puede usar para determinar el momento de ocurrencia de la infección por el virus del Zika. La terminología relacionada con los resultados no negativos de serología del IgM varía según la prueba, y es posible que no incluya resultados positivos, equívocos, presuntos o posibles para el virus del Zika.

Los anticuerpos neutralizantes se desarrollan poco después de los anticuerpos IgM y suelen persistir por varios años (22). Según la experiencia con otros flavivirus, es probable que una infección previa por el virus del Zika confiera inmunidad prolongada, hasta de por vida (23). No se recomienda realizar pruebas de rutina en mujeres embarazadas que hayan sido diagnosticadas anteriormente con infección por el virus del Zika mediante pruebas NAT o serológicas (IgM de zika positivo/equívoco, PRNT de zika ≥ de 10  y PRNT de dengue​​​​​​​ < de 10). Sin embargo, para aquellas mujeres embarazadas sin un diagnóstico previo definido de infección por el virus del Zika (p. ej., mujeres embarazadas con evidencia de laboratorio de infección reciente por flavivirus o evidencia de laboratorio de presunta infección por zika o por flavivirus), dadas las limitaciones de las pruebas serológicas (p. ej., reactividad cruzada y pruebas con resultados falsos positivos), las decisiones acerca de realizar pruebas durante un embarazo posterior se deberían realizar utilizando un modelo de toma de decisiones compartidas entre paciente y proveedor. Si se decide realizar pruebas, solo se recomiendan las pruebas NAT, porque es probable que la prueba de anticuerpo IgM no pueda determinar el momento de la infección en mujeres embarazadas que hayan estado expuestas al virus del Zika antes del embarazo actual.

Los virus del Zika y del dengue tienen presentaciones clínicas, ciclos de transmisión y distribuciones geográficas similares, y las reactividad cruzada en las pruebas serológicas con estos virus es frecuente. Se deben realizar pruebas del IgM del dengue en cualquier persona sintomática con posible exposición al dengue para que puedan recibir el manejo clínico apropiado; no se recomienda esta prueba en mujeres embarazadas asintomáticas o personas asintomáticas no embarazadas. En la actualidad, para una prueba de IgM del zika autorizada por la FDA, se debe realizar una prueba de seguimiento con la prueba de detección de IgM para dengue, aprobada por la FDA, cuando la interpretación final sea "presunto positivo para otro flavivirus", debido a la inclusión de un control de reactividad cruzada que incluye un antígeno para virus del dengue. Para esta misma prueba, el seguimiento se debe realizar con una prueba de detección de IgM para virus del Nilo Occidental aprobado por la FDA cuando la interpretación final sea "presunto positivo para otro flavivirus", ya que el otro componente en el control de reactividad cruzada será el antígeno para virus del Nilo Occidental. Para las personas que visitaron regiones con actividad endémica de flavivirus conocida (p. ej., del virus del Nilo Occidental, virus de la encefalitis de San Luis) durante su período de posible exposición, se debe considerar una prueba de IgM para esas infecciones virales con una prueba aprobada por la FDA, si es que está disponible. Ver más información acerca del virus del Nilo Occidental. Para alcanzar un diagnóstico, a menudo se necesita realizar pruebas adicionales para otros arbovirus debido a que las infecciones con estos virus, que incluyen el virus del chikunguña, también pueden producir síntomas similares a la infección por el virus del Zika. Para las personas con riesgo de exposición al virus del chikunguña y una enfermedad clínica compatible², también se recomienda la prueba de detección de IgM para chikunguña.

La FDA tiene un listado actualizado de las pruebas de detección de virus del Zika con autorización para uso de emergencia en su sitio web. Consulte el sitio web de la FDA para obtener la lista actual de pruebas autorizadas y las cartas de autorización asociadas, hojas informativas y etiquetado de productos. Se incluye información específica de la prueba (p. ej., características del rendimiento) en la etiqueta de cada prueba.

Confirmación de resultados reactivos de anticuerpos a virus de Zika y dengue de clase IgM mediante la prueba de neutralización por reducción en placas (PRNT)

Las pruebas del IgM del virus del Zika arrojan presuntos resultados positivos y la interpretación final de las pruebas depende de otros resultados de pruebas confirmatorias, como la PRNT. La prueba PRNT mide los anticuerpos neutralizantes específicos de un virus para confirmar la presencia de virus del Zika u otros flavivirus endémicos. En la actualidad, dentro de los Estados Unidos y en la mayoría de los territorios estadounidenses, cuando la prueba serológica del IgM indica la posible presencia de anticuerpos IgM contra el virus del Zika, se necesita la prueba PRNT para confirmar el diagnóstico. Si la prueba ELISA arroja un resultado positivo o equívoco para la infección del virus del dengue, se debe realizar la prueba confirmatoria según se indica en el etiquetado de la prueba del IgM. La prueba PRNT se realiza en los CDC, en un laboratorio diseñado por los CDC (es decir, un espacio independiente lo suficientemente especializado como para realizar pruebas PRNT al completar un panel de suficiencia provisto por los CDC) o en un centro de referencia de PRNT con un laboratorio de salud pública (PHL, por sus siglas en inglés).  Las pruebas confirmatorias pueden demorar hasta 4 semanas y los resultados de PRNT se reportarán a través del laboratorio al que se envió el espécimen original.

Dado el alto grado de reactividad cruzada de anticuerpos observada en las infecciones por virus del Zika y del dengue, los resultados de la PRNT para Zika/dengue se deben interpretar en conjunto con los resultados de la prueba de detección de IgM inicial para evaluar el momento de la infección. La PRNT no siempre puede proporcionar una determinación concluyente del flavivirus específico causante de una infección reciente, especialmente en las personas con un historial anterior de infección por flavivirus. Por este motivo, una PRNT de confirmación no es una prueba de rutina que se recomiende realizar en personas que vivan en áreas con altos niveles de flavivirus circulantes (p. ej., dengue).

Las directrices provisionales actualizadas para los proveedores de atención médica que atienden a mujeres embarazadas con posible exposición al virus del Zika - Estados Unidos, julio del 2017 y tablas 1 y 2 a continuación contienen información específica que sirve como guía para la interpretación general de los resultados combinados de pruebas serológicas y PRNT para el virus del Zika y del dengue.

Para obtener información adicional, remítase a las directrices de los CDC para el manejo clínico de pacientes con resultados positivos en las pruebas.

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Información detallada de tipos de especímenes para pruebas de detección del virus del Zika

Las características detalladas de los diferentes tipos de especímenes validados para el uso con pruebas de diagnóstico de virus del Zika se pueden encontrar en el sitio web de la FDA y el sitio web de los CDC sobre el zika. Las pruebas individuales autorizadas por la FDA contienen información específica relacionada con la manipulación y el almacenamiento de especímenes. Cabe destacar que todos los algoritmos de diagnóstico para mujeres embarazadas son para suero y orina del mismo paciente, y los especímenes de suero del paciente se deben enviar junto con el resto de las muestras para realizar pruebas de seguimiento, de ser necesarias. Se debe tener en cuenta recolectar una mayor cantidad de especímenes más allá de la recomendada por la autorización EUA, para poder repetir las pruebas si fuera necesario.

Especímenes de tejido

En la actualidad no hay pruebas autorizadas por la FDA para el virus del Zika en especímenes de tejido, incluido el tejido fetal y de la placenta. Se deberá coordinar la solicitud de pruebas a través de los departamentos de salud estatales o locales. Además, se requiere la aprobación previa antes del envío a los CDC. Consulte la información adicional sobre la recolección y los procedimientos de envío de especímenes.

Otros tipos de especímenes

Actualmente no existen pruebas para el virus del Zika autorizadas por la FDA para las que se haya establecido el rendimiento con otros tipos de especímenes, tales como el semen y la saliva.

Derivación de especímenes

Los profesionales del cuidado de la salud y los que trabajen en laboratorios deben dirigir las solicitudes de pruebas para el virus del Zika a su laboratorio de salud pública local o estatal, o a un laboratorio comercial que realice pruebas para el virus del Zika utilizando una prueba autorizada por la FDA. Estos profesionales deben seguir las directrices de salud pública estatales y locales para los procedimientos de notificación de casos presuntos de infección por el virus del Zika.

Los laboratorios de salud pública que no realicen pruebas de detección del virus del Zika deberían trabajar en conjunto con su departamento de salud pública estatal, local o territorial para realizar pruebas en especímenes sospechosos o derivar los especímenes a los CDC.

Al momento de enviar los especímenes para realizar pruebas del virus del Zika, se debe indicar el estado de embarazo y el riesgo de exposición del paciente para asegurar que se utilice el algoritmo de prueba apropiado.

Consulte la información respecto del envío de especímenes a los CDC desde lugares en los 50 estados de EE. UU. y el Distrito de Columbia.

Si tiene consultas sobre las pruebas en Puerto Rico, llame al 787-706-2399. Para enviar especímenes, envíe un informe de investigación de casos de dengue (DCIR, por sus siglas en inglés) por cada espécimen, que se puede descargar aquí.

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Informes

No se debe tomar ninguna decisión clínica relacionada con el manejo de pacientes hasta que no se complete la prueba apropiada según el algoritmo más reciente. Las pruebas recomendadas pueden incluir pruebas NAT, serológicas y PRNT repetidas, por lo que es posible que los proveedores reciban varios informes de pruebas NAT y serológicas de más de un laboratorio antes de que se completen todas las pruebas a los especímenes del paciente. Además, las pruebas jurisdiccionales pueden desviarse de las directrices recomendadas por los CDC. Para conocer las directrices relacionadas con la interpretación de resultados, los proveedores de atención médica deberían consultar con su jurisdicción local.

Los laboratorios deberán completar las pruebas de los especímenes, incluidas las pruebas que se deban repetir, antes de enviar los resultados a los proveedores. Se deben reportar los resultados de las pruebas para cada espécimen a los médicos según lo especificado en las instrucciones de uso de la prueba. Los informes deberán contener terminología que indique que no se deben tomar decisiones clínicas relacionadas con el manejo del paciente hasta que no se completen todas las pruebas y que los resultados se deben interpretar dentro del contexto de los resultados de todas las pruebas, además de los criterios clínicos y epidemiológicos especificados para el algoritmo de prueba correspondiente de la persona que se está evaluando.

Los laboratorios deben incluir las hojas informativas apropiadas con cada resultado de prueba autorizada por la FDA cuando comuniquen los informes a proveedores y pacientes. Las hojas informativas se han preparado para que los proveedores y pacientes puedan comprender los resultados de las pruebas. Las hojas informativas autorizadas para cada prueba con su autorización EUA correspondiente están publicadas en el sitio web de la FDA.

Además, los laboratorios deben recopilar información sobre el rendimiento de cualquier prueba de detección de zika con EUA y reportarle a la FDA (mediante correo electrónico: CDRH-EUA-Reporting@fda.hhs.gov) y a los desarrolladores de pruebas cualquier caso de resultados falso positivo o falso negativo de los que ellos tomen conocimiento.

Se debe tener en cuenta que las infecciones por el virus del Zika, dengue, Nilo Occidental y chikunguña aparecen en la lista de enfermedades de notificación obligatoria a nivel nacional 2017. Por consiguiente, los resultados de las pruebas se deben informar al personal del departamento de salud estatal o local para facilitar la investigación y clasificación del caso y los informes a los CDC.

Hay documentos de directrices disponibles para ayudar a aplicar los resultados de laboratorio para orientar las decisiones de atención y seguimiento de pacientes:

• Directrices clínicas para el zika para los proveedores de atención médica que atienden a mujeres embarazadas, mujeres en edad reproductiva, bebés, niños y otras personas sintomáticas
• Directrices clínicas para dengue
• Directrices clínicas para chikunguña
• Directrices clínicas para Nilo Occidental

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Tabla 1. Interpretación de los resultados de pruebas de ácido nucleico y de anticuerpos para posibles infecciones por el virus del Zika^{*,†, §, ¶}- Estados Unidos, 2017

NAT del zika (suero)**	NAT del zika (orina)**	IgM del virus del Zika y el dengue††	PRNT para el virus del Zika	PRNT para el virus del dengue	Interpretación y recomendaciones
Positivo	Positivo	Cualquier resultado	No indicada	No indicada	Infección grave por el virus del Zika
Negativo	Positivo	Positivo	No indicada	No indicada	Infección grave por el virus del Zika
Negativo	Positivo	Negativo	No indicada	No indicada	Sugiere una infección grave por el virus del Zika Repita la prueba en el espécimen de orina original. Si el resultado de la prueba NAT repetida es positivo, interprete la evidencia como infección grave por el virus del Zika Si el resultado de la prueba NAT es negativo, repita la prueba de anticuerpo IgM del virus del Zika en un espécimen de suero tomado ≥ de 2 semanas después de la fecha de aparición de los síntomas, de la posible exposición o de la recolección del espécimen. Si el resultado de la prueba repetida de anticuerpo IgM es positivo§§, interprete la evidencia como infección grave por el virus del Zika. Si el resultado de la prueba repetida de anticuerpo IgM no es positivo, interprete la evidencia como no relacionada con una infección por el virus del Zika.
Positivo	Negativo o no realizado	Positivo	No indicada	No indicada	Infección grave por el virus del Zika
Positivo	Negativo o no realizado	Negativo	No indicada	No indicada	Sugiere una infección grave por el virus del Zika Repita la prueba en el espécimen de suero original. Si el resultado de la prueba NAT repetida es positivo, interprete la evidencia como infección grave por el virus del Zika. Si el resultado de la prueba NAT es negativo, repita la prueba de anticuerpo IgM del virus del Zika en un espécimen de suero tomado ≥ de 2 semanas después de la fecha de aparición de los síntomas, de la posible exposición o de la recolección del espécimen. Si el resultado de la prueba repetida de anticuerpo IgM es positivo§§, interprete la evidencia como infección grave por el virus del Zika. Si el resultado de la prueba repetida de anticuerpo IgM no es positivo, interprete la evidencia como no relacionada con una infección por el virus del Zika.
Negativo	Negativo o no realizado	Cualquier resultado no negativo¶¶	≥10	< de 10	No se puede determinar el momento donde ocurre la infección por el virus del Zika. Para aquellas personas sin exposición previa al virus del Zika, un resultado de IgM positivo representa una infección reciente por el virus del ZIka.
Negativo	Negativo o no realizado	Cualquier resultado no negativo¶¶	< de 10	Cualquier resultado	Sin evidencia de infección por el virus del Zika.
Negativo	Negativo o no realizado	Cualquier resultado no negativo¶¶	≥10	≥10	Infección por flavivirus; no se puede identificar un virus específico; no se puede determinar el momento en que ocurrió la infección. Para aquellas personas sin exposición previa al virus del Zika, un resultado de IgM positivo representa una infección por flavivirus reciente, sin especificar.
Para las áreas donde no se recomienda la prueba PRNT¶
Negativo	Negativo o no realizado	Positivo para el virus del Zika Y negativo para el virus del dengue	No realizada porque no se recomienda la prueba PRNT		Presunta infección por el virus del Zika; no se puede determinar el momento donde ocurre la infección por el virus del Zika.***
Negativo	Negativo o no realizado	Positivo para el virus del Zika Y positivo para el virus del dengue	No realizada porque no se recomienda la prueba PRNT		Presunta infección por flavivirus; no se puede identificar un virus específico; no se puede determinar el momento en que ocurrió la infección.***
Negativo	Negativo o no realizado	Equívoco (en alguna de las pruebas o en ambas)	No realizada porque no se recomienda la prueba PRNT		Información insuficiente como para realizar una interpretación. Considere repetir la prueba.
Negativo	Negativo o no realizado	Negativo en ambas pruebas	No realizada porque no se recomienda la prueba PRNT		Sin evidencia de infección por el virus del Zika detectada en laboratorio.